Une nouvelle piste apparaît pour allonger la vie des humains

C’est notamment grâce à une petite bactérie ultrarésistante capable de « revenir à la vie » après des attaques extrêmement nocives que les théories existantes sur la chimie du vieillissement sont en train d’être rebattues.

Il s’agit de Deinococcus radiodurans, une des bactéries les plus résistantes connues à ce jour, qui vit dans des environnements arides comme le sable du désert. Elle survit dans les conserves de viande après le traitement de « choc » que constitue une stérilisation par rayonnement gamma. Elle peut également survivre à une dose d’irradiation 5 000 fois plus importante que la dose mortelle pour les humains.

Les études ont montré que cette bactérie survit même si son ADN est endommagé et brisé en plusieurs centaines de fragments à cause d’un stress violent. En seulement quelques heures, elle reconstitue entièrement son patrimoine génétique et revient à la vie. Son ADN n’est pas plus résistant, il est simplement réparé immédiatement par des protéines indestructibles face à cette radiation extrême.

Ainsi, le secret de la robustesse de cette bactérie extrêmophile dépend de la robustesse de son « protéome » – l’ensemble de ces protéines – et notamment de ses protéines de réparation de l’ADN.

Ceci suggère un nouveau paradigme : pour augmenter la longévité, et notamment celle des humains, c’est le protéome – plus que l’ADN – qu’il nous faut protéger.

En effet, la survie de l’organisme dépend de l’activité de ses protéines. Si on agit contre l’altération du protéome, qui est à l’origine du vieillissement, on intervient simultanément sur l’ensemble de ses conséquences : par exemple la survie et le fonctionnement cellulaire ; et on évite les mutations induites par les radiations.

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Identifier les causes du vieillissement

Le vieillissement se caractérise par l’accumulation d’évènements qui détériorent les fonctions de nos organes, et par une augmentation exponentielle des risques de décès et des maladies au fil du temps.

De nombreux modèles ont été proposés pour expliquer la base moléculaire du vieillissement, tels que la théorie de la sénescence cellulaire, la diminution de la capacité de réparation de l’ADN, le raccourcissement des télomères, le dysfonctionnement mitochondrial et le stress oxydant ou encore l’inflammation chronique.

Ces différents modèles s’attachent tous à tenter de comprendre les conséquences du vieillissement, et non les causes. Le dogme central « ADN -> ARN -> protéines », qui désigne les relations entre l’ADN, l’ARN et les protéines et qui renvoie à l’idée que cette relation est unidirectionnelle (c’est-à-dire que de l’ADN vers les protéines en passant par l’ARN), mérite aujourd’hui d’être reconsidéré.

En effet, si plutôt que de s’intéresser d’abord à notre ADN et de rechercher à le protéger pour freiner notre vieillissement, nous protégions notre protéome ?

Qu’est-ce qu’est le protéome ?

Le terme « protéome » désigne l’ensemble des protéines présentes dans une cellule ou dans un organisme. Les protéines – du grec protos qui signifie « premier » – représentent le second principal constituant du corps humain, après l’eau, soit environ 20 % de sa masse.

Le terme « protéome » a été construit par analogie avec le génome : le protéome étant aux protéines ce que le génome est aux gènes, c’est-à-dire l’ensemble des gènes/protéines d’un individu – cet ensemble protéique variant en fonction de l’activité des gènes.

En effet, le protéome est une entité dynamique, qui s’adapte en permanence aux besoins de la cellule face à son environnement. Les protéines sont des molécules essentielles à la construction et au fonctionnement de tous les organismes vivants. Environ 650 000 réseaux interactifs protéine-protéine ont été identifiés dans divers organismes, dont environ 250 000 chez l’humain.

Les protéines exécutent une grande variété de fonctions :

• Un rôle structurel : de nombreuses protéines assurent la structure de chaque cellule, et le maintien et la cohésion de nos tissus. Par exemple, l’actine et la tubuline participent à l’architecture de la cellule. La kératine à celle de notre épiderme, de nos cheveux et de nos ongles. Le collagène est une protéine qui joue un rôle important dans la structure des os, des cartilages et de la peau.
• Un rôle fonctionnel : enzymatique (par exemple, les protéases participent au nettoyage des protéines dysfonctionnelles et à la desquamation), hormonal (par exemple, l’insuline régule la glycémie), de transport (par exemple, les aquaporines transportent l’eau dans les différentes couches de la peau) ou de défense (par exemple, les immunoglobulines participent à la réponse immunitaire). Ainsi, l’ensemble des fonctions vitales est assuré par l’activité des protéines.

Ce qui cause l’altération irréparable de notre protéome

L’équilibre entre la synthèse de nouvelles protéines et leur dégradation s’appelle la protéostasie. Celle-ci est nécessaire au fonctionnement de notre organisme.

Mais cet état d’équilibre est sensible. Il est même constamment menacé, car la synthèse et la dégradation des protéines dépendent… de protéines. Avec le temps et les agressions extérieures, le protéome est soumis à diverses altérations, dont la plus redoutable est la « carbonylation », dommage irréversible lié à l’oxydation des protéines.

Les protéines carbonylées sont modifiées de façon permanente. Elles ne peuvent plus assurer correctement leurs fonctions biologiques ; et acquièrent même parfois des fonctions toxiques sous forme de petits agrégats.

Lorsqu’elles sont endommagées de façon irréparable, les protéines doivent être recyclées ou éliminées. Avec l’âge, cette élimination se fait plus difficilement, ce qui peut causer leur accumulation sous forme d’agrégats toxiques qui entravent la physiologie cellulaire et accélèrent le vieillissement. Au-delà d’un certain seuil, ces agrégats sont néfastes pour l’organisme : un état de protéotoxicité s’installe alors.

La perte de la protéostasie, c’est-à-dire l’équilibre entre la synthèse de nouvelles protéines et leur dégradation, due à l’accumulation d’agrégats protéiques, constitue la cause centrale dans le vieillissement et les maladies dégénératives. Ces agrégats de protéines carbonylées se retrouvent dans la plupart des maladies liées à l’âge, ainsi que dans les principaux signes de vieillissement de la peau.

Ainsi, alors que notre vision du vieillissement était jusqu’à présent centrée sur le génome, les recherches récentes sur le protéome introduisent l’importance de l’accumulation des protéines endommagées comme un facteur-clef du processus de vieillissement dans son ensemble.

Agir sur les causes du vieillissement

Pour se replier correctement, la plupart des protéines ont besoin de l’aide de protéines spécialisées appelées « chaperonnes ». Les molécules chaperonnes sont de petites protéines qui aident et assistent au repliement normal des protéines après leur synthèse par les ribosomes, ou à leur bon repliement après un stress, tel un stress thermique.

Le terme de molécule chaperonne – d’origine française bien que proposé par John Ellis et Sean Hemmingsen – a été adopté, car leur rôle est d’empêcher les interactions indésirables et de rompre les liaisons incorrectes qui peuvent se former, à l’instar d’un chaperon humain. Bref, les chaperonnes (protéiques ou chimiques) sont les médecins des protéines malformées !

Revenons à la bactérie Deinococcus radiodurans, chez elle, les chaperonnes jouent un rôle clé dans la protection des protéines contre la carbonylation, en évitant que leurs acides aminés ne soient exposés aux radicaux libres ou ROS. Ainsi, elles réduisent leur susceptibilité aux altérations et limitent la formation d’agrégats. En parallèle, leur efficacité antioxydante neutralise les causes de la carbonylation.

Ces protéines chaperonnes antioxydantes constituent donc un moyen efficace de protéger le protéome, en apportant à la fois une protection physique de la structure fonctionnelle des protéines, et un bouclier antioxydant lié aux protéines qui protège contre les dommages tels que la carbonylation.

Chez Deinococcus radiodurans, grâce à une protection efficace de son protéome contre les dommages oxydatifs par les molécules chaperonnes chimiques, plutôt que de son génome, son protéome intact est alors capable de réparer les dommages causés à son génome et in fine de lui permettre de ressusciter en quelques heures.

Au-delà du génome, la protection de notre protéome, c’est-à-dire de nos protéines, peut être considérée aujourd’hui comme la clé de notre santé et de notre longévité. Toute autre théorie du vieillissement est compatible avec cette théorie, et se laisse interpréter par celle-ci.

Miroslav Radman, Professeur, Inserm

Cet article est republié à partir de The Conversation sous licence Creative Commons. Lire l’article original.