Comment des modèles d’embryons humains ont-ils été créés in vitro ?

Comment étudier les premiers stades de la formation d’un être humain, lors des tout premiers stades embryonnaires ? Dans deux papiers de recherche (1, 2) parus dans la revue Nature le 17 mars 2021, et participant à la même étude, les scientifiques présentent leurs techniques innovantes pour créer des modèles d’embryons humains.

Même si cela pose d’ores et déjà des questions éthiques, les auteurs estiment que « cette découverte va révolutionner la recherche sur les causes des fausses couches précoces, l’infertilité et l’étude du développement humain précoce ».

Les premiers blastocystes humains créés in vitro

Ce modèle d’embryon humain n’est pas généré par fécondation d’un ovule par un spermatozoïde, mais à partir de cellules souches embryonnaires (encore non développées) ; combinées dans certains cas avec des cellules issues de tissus de peau adultes, mais reprogrammées. Placées en culture in vitro, au sein d’un échafaudage de « gelée » en trois dimensions appelé matrice extracellulaire, les cellules s’autoassemblent et se structurent dans un ensemble complexe, jusqu’à finalement former en quelques jours un embryon ressemblant à un embryon humain au stade de la prégestation.

Plus précisément, il s’agit d’un équivalent de blastocyste, nom donné à l’embryon dans la période de son développement située entre 4 à 10 jours d’existence. Il mesure une taille microscopique.

Voici à quoi ressemblent les « iBlastoïdes », reproduits ici en image de synthèse.

Source : Monash University

Les reproductions en laboratoire de ce stade de développement sont surnommées « blastoïdes ». Si l’expérience avait déjà été menée chez des souris, ce n’était pas le cas avec des cellules souches humaines à un stade si précoce. C’étaient des cellules issues de la phase post-implantation et post-gastrulation. Or, l’implantation (dans l’utérus) et la gastrulation ont lieu plusieurs jours après la formation du blastocyste. Il manquait donc des lignées cellulaires pour reproduire exactement l’embryon humain dans son architecture de blastocyste.

Pour dépasser cette limite, les équipes de recherche ont utilisé des cellules souches embryonnaires humaines prélevées à partir de vrais blastocystes, mais également des cellules souches pluripotentes induites. Ces dernières sont des cellules adultes que l’on peut transformer en cellule immature, et donc que l’on peut ensuite reprogrammer en n’importe quel type de cellule, dont des cellules souches embryonnaires (cette technique a valu le prix Nobel 2012 à son inventeur).

Résultat, dans l’expérience, toutes les lignées cellulaires préliminaires conduisant à un fœtus sont présentes. Les chercheurs ont surnommé leur création « iBlastoïdes».

Est-ce proche d’un « vrai » embryon ?

À quel point ces embryons humains créés in vitro sont-ils proches d’embryons humains réels ? Les blastoïdes présentés dans ces études modélisent l’ensemble de la génétique et de l’architecture des blastocystes humains : masse cellulaire interne, couches externes appelées trophoblaste et épiblaste, cavité interne dite blastocèle.

Cela étant, les blastoïdes s’en éloignent aussi dès le départ puisqu’ils ne proviennent pas d’une fécondation spermatozoïde/ovule ; ils sont cultivés in vitro directement au stade blastocyste. Par exemple, les blastoïdes créés par ces scientifiques n’ont pas de « zone pellucide ». Habituellement, les blastocystes humains sont renfermés dans cette membrane provenant de l’interaction entre l’ovule et les spermatozoïdes pendant la fécondation. Un blastoïde de ce type « n’a qu’une capacité limitée pour se développer au-delà des tout premiers jours ».

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Dans leurs travaux, les auteurs insistent donc pour que les iBlastoïdes soient surtout considérés « comme un modèle in vitro du blastocyste » étant donné toutes les caractéristiques communes ; mais qu’ils «ne doivent pas être considérés comme un équivalent des blastocystes humains ». L’un des auteurs, Jose Polo, renchérit même en expliquant que ce « n’est pas un embryon proprement dit. Il ne peut donc pas être utilisé pour créer des êtres humains — à ce jour, seul un véritable embryon, créé lorsque le sperme féconde un ovule, peut le faire. Un ‘clone’, quant à lui, doit partir d’un ovule non fécondé ».

Plus globalement, face à des inquiétudes éthiques, les auteurs répondent que cela permet au contraire de procéder à l’étude des embryons sans utiliser de véritables blastocystes humains. « J’espère que les iBlastoïdes constitueront un outil formidable pour étudier les problèmes sans avoir à manipuler de vrais embryons. Nous pourrons également comprendre les raisons qui se cachent derrière de nombreuses maladies congénitales », écrit Jose Polo.